Inaugurato nel 1818 nell'ex monastero di San Niccolò presso Porta Romana, opportunamente riadattato allo scopo di accogliere i malati di mente fino ad allora ospitati in strutture inadeguate, registrò, al momento dell'apertura, 34 pazienti. La gestione finanziaria dell'Istituto spettava alla Compagnia dei Fratelli Disciplinati Sotto le Volte dell'Ospedale, divenuta poi Società di Esecutori di Pie Disposizioni, la quale esercitava la propria autorità tramite una deputazione di quattro "Fratelli" con potere completo di gestione. Anche il medico doveva sottostare a questa gerarchia e limitare i propri compiti alle «prescrizioni dei medicinali, bagni, le operazioni ed applicazioni chirurgiche, e le variazioni che potranno correre al trattamento dell'ospedale sì per il cibo che per le bevande» con la riserva che ogni cambiamento dovesse essere autorizzato dai Deputati della Società. Perfino la nomina del direttore del manicomio era affidata alla Deputazione della Compagnia dei Disciplinati e non ad organi competenti in materia medica.
Primo direttore fu Giuseppe Lodoli, docente di Medicina Pratica e Clinica nell'Ateneo senese, che tentò di introdurre in psichiatria una nuova metodologia terapeutica, in contrasto con i criteri repressivi adottati fino a quel momento nei confronti dei malati di mente. Decisiva, in tal senso, fu l'opera di Carlo Livi (direttore dal 1858 al 1873), che trattò la follia, contro il parere dominante all'epoca, come una qualsiasi malattia da affidare alle cure di un medico specialista. Convinto assertore del lavoro quale mezzo di recupero dei malati di mente, Livi organizzò il San Niccolò come un villaggio articolato in padiglioni destinati allo svolgimento di vari lavori: cucitura e rammendo, falegnameria, lavorazione della paglia, lavanderia, attività di calzolai, fabbri e lavori agricoli. Queste occupazioni servivano, oltre allo scopo terapeutico, anche a rendere l'Istituto autonomo dalle risorse finanziarie della Compagnia. Nella prima metà del Novecento fu creato il Villaggio Manicomiale del San Niccolò, capace di ospitare oltre 2.000 pazienti all'anno, impegnati in varie attività lavorative nei laboratori interni di tessitura e maglieria: prese così avvio una vera e propria colonia industriale femminile.
L'Ospedale era dotato anche di una biblioteca scientifica e di una farmacia. La biblioteca, che in anni recenti è andata ad arricchire il patrimonio bibliografico della Biblioteca Centrale della Facoltà di Medicina di Siena, comprende un vasto numero di opere di interesse medico, incentrate principalmente su problemi di psichiatria e neurologia. La farmacia, invece, costituisce un piccolo nucleo a sé stante, realizzato nel 1885 in stile pompeiano su disegno dell'architetto Francesco Azzurri. Ha mantenuto intatti scaffali e dotazioni, mentre il laboratorio retrostante è stato smantellato.
La raccolta di strumenti medici dell'ex Ospedale psichiatrico comprende strumenti chirurgici, apparecchiature sanitarie e da laboratorio dell'Ottocento.
Nell'anno 2010 ci sono stato personalmente in occasione di una mostra di fotografia.Grazie al Signor Gigli ed al suo speciale staff.Conobbi il mondo della psichiatria senese.Mi fecero visitare l'ex-reparto agitate e l'archivio dei pazienti dall'800 fino al 1996..... ed il famoso Reparto Conolly me lo vidi personalmente.L'unico in Europa ad avere le celle di contenzione in una sala circolare controllata da un guardiano.Ancora oggi ci sono i segni delle unghiate e dei graffiti nelle varie celle di isolamento dell 'ex-reparto cronici ed agitati.Ancora oggi residui manicomiali sono rimasti nel C.I.M.subito a fianco dell'università(ex-padiglione centrale dell'Ospedale psichiatrico San Nicolò).Il tutto dentro a una cornice d'effetto come la straordinaria città di Siena.
Fu una giornata indimenticabile ed una esperienza magnifica anche per la gentilezza e disponibilità dei suindicati dell'associazione legata anch'essa alla Asl 7 di Siena.
Ricordo a tutti che i primi 4 pazienti ricoverati al manicomio San Girolamo di Volterra(in origine nell'ex-convento).....Provenivano dal più antico manicomio provinciale di Siena.
Angelo il fatiscente